Что такое клинические испытания
Клинические испытания — научные исследования, в которых участвуют здоровые добровольцы или люди с различными заболеваниями. Их цель — оценить эффективность и безопасность нового препарата, метода или схемы лечения.
Как устроены клинические испытания
Сначала все препараты проходят доклинические исследования — специалисты изучают, как они воздействуют на животных, ткани или клетки. Если на этом этапе лекарство проходит проверку, то спонсор, например фармацевтическая компания, может подать заявку на проведение испытаний на людях.
Клинические исследования делятся на четыре основные фазы. Каждый следующий этап начинается, только если удачно заканчивается предыдущий. При успешном прохождении первых трех фаз препарат или метод лечения может выйти на рынок.
Точных сроков проведения каждой фазы нет — все зависит от множества факторов. Однако, по словам экспертов, клинические исследования — процесс сложный и длительный и обычно занимает несколько лет.
Первая фаза
Количество участников: десятки человек
Главная цель первой фазы — выявить переносимость препарата человеком. Обычно испытания на этом этапе представляют собой исследования с повышением дозы. То есть первые несколько участников получают очень маленькую дозу препарата, и, если все идет хорошо, следующие несколько человек получают дозу побольше. Все это время исследователи следят за побочными эффектами, которые возникают у людей, и за их самочувствием. Эта фаза считается самой сложной и энергозатратной.
Вторая фаза
Количество участников: до 100 человек
Вторая фаза клинических испытаний предназначена для более точного подбора оптимальных доз препарата, специалисты изучают, насколько часто и как именно лучше вводить лекарство. На этом этапе также анализируют эффективность нового средства или лечения.
Третья фаза
Количество участников: сотни или даже тысячи человек
На третьем этапе исследователи проверяют эффективность препарата по сравнению с плацебоили «золотым стандартом» — то есть с уже доступными лучшими методами лечения конкретного заболевания. На этом же этапе становится понятно, какие наиболее частые побочные эффекты есть у исследуемого лекарства и то, как оно влияет на качество жизни пациента.
Четвертая фаза (пострегистрационная)
После того как лекарство доказало свою эффективность и было лицензировано, может проводиться еще одна, четвертая фаза клинических испытаний. Препарат исследуют после выхода на рынок, чтобы понять, какие дополнительные показания у него могут быть и как он проявляет себя на практике.
Исследование биоэквивалентности
Отдельно стоящий от всех фаз вид клинических испытаний. Как правило, исследование биоэквивалентности проводится при выведении на рынок дженериков. Исследуемый препарат сравнивают с оригинальным, уже зарегистрированным на рынке лекарством. В испытаниях принимают участие здоровые добровольцы.
Главный документ, на который должны опираться медицинские работники при проведении клинических испытаний, — Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации. Она была принята в 1964 году, с тех пор регулярно обновляется.
Согласно документу, каждый человек должен дать письменное согласие на участие в клинических испытаниях. Врачи обязаны проинформировать всех добровольцев и пациентов о том, в каком исследовании они задействованы и какие у них есть риски. Участники могут отказаться проходить исследование в любой момент.
В России перед каждым клиническим испытанием созывается локальный этический комитет. Это независимый экспертный орган, созданный для защиты прав участников исследования и их безопасности. Экспертами комитета могут стать представители медицинских, научных, образовательных, общественных, религиозных организаций и СМИ. Они не должны зависеть от разработчиков лекарственных препаратов и других заинтересованных в результатах этической экспертизы сторон.
Как отбирают участников испытаний
Самое важное условие для участия в клиническом испытании — добровольность. Согласно российскому законодательству, участник исследования или его законный представитель должен предоставить письменное согласие. Отказаться от участия в клиническом испытании можно на любой стадии.
Детей можно задействовать в клинических испытаниях только с согласия их родителей или законных представителей и после изучения препарата на взрослых. Исключение — случаи, когда лекарство предназначено именно для несовершеннолетних.
Принимать участие в клинических испытаниях не могут:
1) дети, оставшиеся без попечения родителей;
2) сотрудники правоохранительных органов;
3) заключенные;
4) военнослужащие (могут участвовать только в том случае, если препарат специально разработан для применения во время военных действий, чрезвычайных ситуаций и так далее);
5) беременные и кормящие женщины (могут участвовать только в том случае, если препарат предназначен именно для беременных и кормящих женщин).
Могут ли быть риски для участников клинических испытаний
Как говорит врач-онколог Лианна Павлова, клинические испытания должны доказать безопасность всех исследуемых препаратов — предлагаемое лечение не должно ухудшить состояние пациента. Если препарат все же оказывает негативный эффект на участника, то причины, как правило, внешние. Например, в 2020 году побочные эффекты могли усугубляться или протекать иначе из-за коронавируса.
По закону все участники клинических испытаний должны быть застрахованы. Страховая выплата за смерть пациента — два миллиона рублей. Если во время клинических испытаний человек получил инвалидность — от 500 тысяч до 1,5 миллиона рублей в зависимости от группы инвалидности.
Бывают случаи, когда возможная польза от участия в клиническом испытании может быть сильно выше ожидаемых рисков. Особенно если у пациента тяжелое заболевание. Так, для ребенка Людмилы участие в клиническом испытании стало единственной возможностью получить терапию.
То, что у их новорожденного малыша проблемы со здоровьем, Людмила с мужем поняли еще в роддоме. Врачи были встревожены его состоянием и рекомендовали семье сразу отправиться в больницу. Через два месяца с помощью генетического теста у ребенка диагностировали орфанное (редкое) заболевание.
Про клинические испытания Людмила узнала через пациентское сообщество. Она сразу приняла решение участвовать: заболевание ее ребенка позиционировалось как смертельное и неизлечимое, а вариантов лечения в России на тот момент не было.
«Было очень мало времени, чтобы сориентироваться и осмыслить происходящее, — говорит Людмила. — Степень ответственности за все решения была огромна. Но когда появляется предложение, альтернативное смерти, хочется за него цепляться».
Людмила вместе с ребенком на время переехала в город, где должны были проходить испытания. В первый визит в медучреждение врачи взяли у ребенка кровь на анализ и сняли все его физические параметры: рост, вес, уровень кислорода в крови, зависимость от искусственной вентиляции легких. Как объясняет Людмила, пройти на испытания могли дети не старше определенного возраста и они должны были оставаться достаточно сохранными. В итоге семья получила положительный ответ.
Ребенок Людмилы принимал препарат дома, она сама фиксировала все наблюдения о его состоянии. Они приезжали к назначенной дате в клинику, где ребенка осматривали и собирали показатели.
В общей сложности семья принимала участие в исследовании пять лет. Препарат прошел клинические испытания и был зарегистрирован в России. Теперь его принимают дети с таким же заболеванием.
«Поскольку специфика заболевания моего ребенка такова, что без лечения нельзя, то эффект от принимаемого препарата, разумеется, был. Он стабилизировался, перестали наступать ухудшения, — отмечает Людмила. — В судьбе моего ребенка клинические испытания стали определяющим фактором. Если бы они не проводились в России, вероятно, мой ребенок просто погиб бы, не дождавшись никакого результата».
Какими бывают клинические испытания
С участием здоровых добровольцев или людей с заболеваниями
Пациенты с конкретными заболеваниями участвуют во всех фазах клинических испытаний. Добровольцы же необходимы, как правило, в исследованиях биоэквивалентности, например когда нужно определить безопасную дозу какого-то лекарства. В отличие от людей с заболеваниями добровольцы могут получать за участие в клинических испытаниях денежные выплаты. Суммы варьируются, но обычно они небольшие — до нескольких десятков тысяч рублей.
Испытания новых схем препаратов
Чаще всего клинические испытания упоминаются в контексте изучения новых лекарств. Однако, как отмечает врач-онколог Лианна Павлова, через клинические испытания должны проходить не только лекарства, но и, например, схемы лечения — сочетания нескольких препаратов.
Участником такого клинического испытания стал Иван — 26-летний житель Москвы. В 2021 году он узнал о своем ВИЧ-положительном статусе. Подобранная ему в тот момент схема препаратов вызывала побочные эффекты: частые головные боли, головокружения, зуд и сыпь на коже, проблемы со стулом. Все это серьезно влияло на качество жизни молодого человека.
В январе 2022 года он узнал о наборе людей на клинические испытания — исследователи хотели проверить эффективность новой схемы терапии ВИЧ. Молодой человек подал заявку на участие в исследовании. Через несколько дней его пригласили в медицинский центр. Там ему объяснили цель исследования, формат взаимодействия, назначили ряд анализов и направили к нескольким специалистам. Через три недели Иван начал принимать новую схему лечения.
В общей сложности клинические испытания, в которых участвует молодой человек, длятся полтора года — прошел уже почти год.
«Эффект однозначно есть, — говорит Иван. — Схема действует, анализы это подтверждают. Но самое главное — отсутствие побочных эффектов, по крайней мере явных и неприятных. Мне было важно принять участие в клиническом испытании как минимум для того, чтобы облегчить себе жизнь, а также дать возможность провести оценку этой схемы для дальнейших исследований».
Что будет, когда исследование закончится, Иван пока не знает. По возможности ему хотелось бы и дальше принимать нынешнюю схему препаратов.
Испытания новых методов лечения
Клинические испытания также необходимы, чтобы определить эффективность новых видов операций — например, при определенном виде раковой опухоли, говорит Лианна Павлова. Только в этом случае процесс устроен сложнее: нужно учитывать больше критериев, под которые непросто найти пациентов. Бывает, что вместе исследуется и несколько методов лечения: операция, лучевая и лекарственная терапии.
Жительнице Челябинской области Ольге52 года. В 2019 году ей диагностировали рак вульвы и провели операцию. После этого до февраля 2020 года женщина проходила лучевую терапию, которая вызвала серьезные побочные эффекты. По словам Ольги, вся слизистая ее кишечника была практически полностью сожжена. Такое состояние чревато развитием ректовагинальных свищей и сильными ректальными кровотечениями.
«Раньше это практически не лечилось, как мне врачи сказали. Женщинам просто выводили стомы либо постоянно переливали кровь, что тоже не есть хорошо», — объясняет Ольга.
По словам женщины, у нее был очень запущенный случай, когда она нашла своего врача — кандидата медицинских наук Жанну Терюшкову.
На личной встрече Жанна Терюшкова рассказала, что защищает докторскую диссертацию и проводит клинические испытания своего метода лечения. Ольга предоставила документы о наличии онкологического заболевания в ремиссии и о том, какие процедуры она проходила. Случай Ольги подошел для испытания.
«Это был длительный процесс лечения. Меня госпитализировали в больницу, делали спинальную анестезию, брали собственную жировую ткань, каким-то образом обрабатывали ее и свои же клетки подкалывали в прямую кишку. Через двое суток можно было выписываться домой. Благодаря процедуре происходит процесс регенерации тканей кишечника», — объяснила суть терапии Ольга. После проведенной процедуры женщина регулярно приходила на контрольные обследования, чтобы врач отслеживала динамику состояния пациентки.
Согласно отчету врача Жанны Терюшковой, пациентки принимали участие в испытаниях ее метода микроинъекционной аутотрансплантации тканей на протяжении года. Всего в исследовании было задействовано 66 участниц в возрасте от 28 до 83 лет с осложнениями после лучевой терапии.
Врач доказала эффективность своего метода и защитила докторскую. По словам Ольги, пациентки со всей России приезжают к ней на лечение, а врачи — на обучение.
«Женщины теперь не будут страдать от таких вот испытаний. Мое состояние улучшилось на 100%. До операции были постоянные ректальные кровотечения, пониженный гемоглобин. После операции все постепенно сошло на нет. Общее состояние стало сильно лучше. Сейчас я все еще нахожусь под контролем врачей. Надеюсь, все будет хорошо», — поделилась Ольга.
Международные испытания
Кроме исследований отечественных препаратов, до марта 2022 года в России регулярно проводили международные клинические испытания, для участия в которых иностранные фармацевтические компании набирали пациентов из разных стран.
В России проводили все фазы клинических испытаний, инициированных иностранными компаниями, говорит врач-онколог Константин Пеньков. Однако, уточняет эксперт, не все западные компании предпочитали проведение исследований первых фаз в России. На этих этапах данных о препарате еще достаточно мало, поэтому исследователи должны быть серьезно вовлечены в процесс в режиме онлайн.
Потому, продолжает Константин, иностранные компании больше любили проводить в России поздние фазы исследований, куда требовалось быстро набрать большое количество участников. Чаще для исследований они задействовали пациентов с заболеваниями разных нозологий: онкологических, ревматологических, эндокринологических, кардиологических. Но проводили испытания и на здоровых добровольцах — иностранные компании исследовали новые виды обезболивающих, пастилок от кашля и антибиотиков, добавляет Пеньков.
Как СВО повлияла на международные исследования в России
В марте 2022 года, через месяц после начала «специальной военной операции» в Украине, крупнейшие зарубежные фармпроизводители, в том числе Novartis, Pfizer, Johnson & Johnson, объявили об ограничении деятельности в России и приостановили набор российских участников на клинические исследования новых препаратов.
Лианна Павлова работала в сфере клинических испытаний до марта 2022 года. По ее мнению, основная причина приостановки международных исследований в России — нарушение логистических цепочек из-за санкций. Например, после отмены регулярных международных рейсов в Европу нельзя было доставлять некоторые биообразцы, поясняет эксперт.
По словам Лианны, в России сейчас нет набора на ранее запущенные международные клинические испытания Европы и США и нет старта новых. Однако одобряются и запускаются испытания, проводимые компаниями из Китая, Индии, Словении.
«Из самого неприятного – это отказ включать в фазу лечения пациентов, которые только подписали форму информированного согласия, прошли обследования и должны были начинать [участие в испытаниях].
Пациенты, которые не смогли получить лечение в рамках испытаний, переводились на стандартные схемы лечения», — объяснила Лианна Павлова.
Врач-онколог Константин Пеньков в свою очередь уверен, что с уходом международных спонсоров ситуация с клиническими испытаниями в России хуже не стала. По его мнению, отечественные компании сейчас «расправляют крылья», поскольку раньше им было сложно конкурировать с западными коллегами, которые предлагали лучшие условия для проведения испытаний.
«Российские компании стали более ориентированы на исследователей и пациентов. Например, стали предоставлять пациентам такси, чтобы добраться до исследовательского центра, — отмечает Пеньков. — Кроме того, отечественной фарме удалось получить более опытных сотрудников западных компаний, которые в свою очередь значительно повысили уровень российских клинических испытаний. Свободные руки российских исследователей теперь могут активнее заниматься именно препаратами от наших компаний».
Лианна Павлова отмечает, что последствия от приостановки в России международных клинических испытаний зависят от того, как долго ситуация будет сохраняться такой, какая она есть. Специалистка считает, что если санкции снимут, то все может восстановиться. Западные фармкомпании были заинтересованы в российском рынке, и качество проведения клинических испытаний в стране было достаточно хорошим.
Пеньков также добавляет, что 17 января 2023 года вышла генеральная лицензия 6с Управления по контролю за иностранными активами, выводящая из-под санкций клинические испытания. Как она повлияет на ситуацию, пока неясно. Но, по мнению врача, с появлением генеральной лицензии «снова замаячил слабый лучик надежды возвращения крупной западной фармы».
Согласно информационно-аналитическому бюллетеню АОКИ, в 2021 году Минздрав выдал 908 разрешений на проведение клинических испытаний, из них 367 — на международные многоцентровые исследования. В последних должны были принять участие более 39 тысяч человек.
В бюллетене говорится, что по общему количеству новых проектов 2021 год вошел в тройку наиболее удачных для индустрии за последние 10 лет. Успешнее были только 2012 и 2016 годы — тогда был одобрен старт 915 и 897 новым исследованиям соответственно.
Количество выданных Минздравом разрешений на испытания в 2022 году сократилось на 18,5% по сравнению с предыдущим годом — до 740. К таким выводам пришло медицинское издание Vademecum после изучения данных государственного реестра лекарственных средств с помощью платформы ClinLine.
При этом в первом полугодии количество всех одобренных заявок на клинические испытания даже росло, говорится в бюллетене АОКИ. Но уже в третьем квартале, согласно исследованию Vademecum, начало стремительно сокращаться общее число всех выданных разрешений, а в четвертом — упало почти вдвое от показателя аналогичного периода 2021 года.
В октябре 2022 года Минздрав опроверг информацию о снижении количества проводимых клинических испытаний в России. В ведомстве сказали, что количество испытаний, включая международные и локальные, «стабильно и не снижается».
Дети лишились лекарств
В России есть случаи, когда пациенты с тяжелыми заболеваниями пострадали из-за ухода зарубежных спонсоров клинических испытаний. Среди них дети.
33-летняя жительница Нижнего Новгорода Татьяна Ершова — мама семилетних девочек Софии и Таисии. Когда Тае было три месяца, у нее начались эпилептические приступы, которые практически не поддавались купированию. Девочка стала отставать в развитии — села она только в восемь месяцев, а ползать так и не начала.
О том, что у дочери редкая поломка гена CDKL5, Ершовы узнали, когда Тае было три года. Сейчас девочка все еще не ходит, не ползает, не разговаривает, сама не ест и не держит бутылочку.
В 2019 году у семьи появилась возможность принять участие в исследовании препарата «Ганаксолон» компании Marinus, который заявлен как противоэпилептический препарат для детей с CDKL5. Татьяна прошла анкетирование и получила доступ к электронному дневнику, в котором три месяца фиксировала количество и тип приступов дочери. В итоге девочка прошла отбор в испытания.
Сначала Тае выдали препарат без названия — это была «слепая зона» исследования. Никто не знал, пьет ребенок «Ганаксолон» или просто воду, рассказывает Татьяна. Через шесть месяцев девочка перешла в открытую фазу исследования и получила препарат.
Каждые три месяца у Таи был осмотр в клинике с забором крови и обменом бутылочек с препаратом. Ершовы также продолжали вести электронный дневник, в котором описывали состояние девочки.
«Препарат помог нам с первых приемов: ушли все ночные истерики, миоклонические и тонические приступы, дочь начала спать ночью, — рассказывает Татьяна. — Тая стала более эмоциональная, [начала] лучше обучаться и запоминать информацию».
Как говорит Ершова, изначально компания Marinus планировала бесплатно выдавать препарат пациентам еще шесть месяцев после прекращения исследования. Но из-за начавшейся СВО поменяла свое решение, и в ноябре 2022 года семья узнала, что Тая принимает последние бутылочки препарата, больше поставок не будет. В такой же ситуации, по словам Татьяны, оказались еще шесть семей.
«Сейчас у нас очень сильные ежедневные приступы. Тая периодически плачет ночью, сон нарушился. Альтернативы [“Ганаксолону”] нет, потому что это совершенно новый препарат. Мы попробовали ввести препарат “Клобазам”, но на нем у нас случилось ухудшение», — говорит Татьяна.
Ершова добавила, что писала обращение в минздрав Нижегородской области с просьбой включить пациентов с заболеванием Таи в перечень тех, кому помогает фонд «Круг добра», или закупить «Ганаксолон» самостоятельно. В ведомстве ответили, что не могут добавить детей с CDKL5 в список подопечных «Круга добра», так как не имеют таких компетенций. В минздраве также заявили, что обращались в фармацевтические компании и просили предоставить им коммерческое предложение по закупке «Ганаксолона», но ответа не получили.
Ершова обратилась в прокуратуру и потребовала, чтобы региональный минздрав обеспечил ее дочь препаратом.
Попытку достать для детей «Ганаксолон» предпринял фонд «Люди-маяки». Все шесть детей с CDKL5, в том числе Тая Ершова, — подопечные этой организации. В 2022 году фонд запустил сбор средств на покупку 160 флаконов препарата. Пока удалось собрать лишь половину необходимой суммы.
«Сумма большая, дети до сих пор ждут лекарство. Их состояние ухудшается», — прокомментировали ТД в фонде.
Редактор — Александра Садыкова